디지털 헬스케어 시대의 임상 시험 (3): 임상 시험 진행 Part 2

앞선 글들

디지털 헬스케어 시대의 임상시험 (1): 환자 모집

디지털 헬스케어 시대의 임상 시험 (2): 임상 시험 준비 및 시행 Part 1

 

앞서 글에서 리서치킷에 대해서 살펴보았습니다.

리서치킷은  환자 모집에서 부터

교육, 동의서 취득과 같은 임상 시험의 준비 과정 및

전용 앱을 통한 연구의 진행까지의 과정을

담당해 줄 수 있었습니다.

즉 임상 시험에서 가장 중요한 부분을 맡아 준다고 할 수 있습니다.

 

그런데 이렇게 임상 시험의 실질적인 부분을

병원을 굳이 방문하지 않고도 실시하게 된 것은

리서치킷이 처음은 아닙니다.

모바일 혁명에 바탕을 두고 리서치킷이 부각되고 있기는 하지만

인터넷이 급속도록 보급되던 시점에 이미 원격 임상 시험은 시도되었습니다.

 

초기의 원격 임상 시험 중 하나인 KALM 연구

KALM 연구 프로세스

KALM 연구 프로세스

mobihealthnews 등 다양한 매체에서는 최초의 원격 임상 시험이

이 다음에 다룰, 2011년에 실시된 화이자의 REMOTE trial이라고 언급하고 있습니다.

 

하지만, 생각해 보면 좀 이상합니다.

인터넷이 나온지가 언제인데 이제 와서야 원격임상시험을 했다는 것일까 하는 생각이 듭니다.

아무리 검색을 해봐도 더 이상 찾기가 힘들어서 저도 그런가 보다 하고 있었는데

REMOTE trial에 대한 정리 논문을 (단, 링크는 초록만 볼 수 있으며 이 내용은 원문에 나옵니다.)

보니 디스커션에서 2005년에 논문으로 발펴된 KALM이라는 연구가

원격으로 시행된 최초의 무작위 배정 연구 중 하나이며

REMOTE 연구 설계에도 이 연구가 도움이 되었다고 나와있습니다.

 

KALM 연구는 REMOTE와 같이 IND application에 있는 신약을 다룬 것은 아니고

허브를 사용했기 때문에 훨씬 단순하기는 하지만

원격 임상 시험이라는 연구 방법론을 가지고 생각해보면

이 연구가 최초의 원격 임상 시험을 실시했다고 보는게 맞을 것 같습니다.

 

연구 결과를 정리한 논문을 바탕으로 KALM 연구에 대해서 살펴보겠습니다.

(Article as pdf를 누르면 원문도 볼 수 있습니다.)

이 연구는 kava와 valerian (갈근차?)라는 허브가 불안증과 불면에 도움이 되는 지를

보는 것입니다.

 

연구 방법을 보면

환자 모집은 Alternative Medicine이라는 대체 의학 잡지 구독자 중 동의한 사람에게

이메일을 보내고, 여성 건강 전문 사이트 두곳에 배너 광고를 냄으로써 실시했습니다.

연구 사이트에서 관련 정보를 읽고 참여 의사를 보인 사람들은

이름, 이메일 주소, 주소, 전화번호를 제공하는데 동의했으며

전자 서비스를 통해서 이름과 주소의 진위를 즉석에서 확인하는 절차를 거쳤다고 합니다.

아무래도 원격 임상 시험이다 보니 사기 참가자가 나오는 것을 예방하기 위한

절차로 보입니다.

 

참가자 상황을 살펴보면

총 11,036명이 연구 사이트를 방문했고

이중 1,551명이 등록했으며 이 가운데 1,241명의 신원이 확인되었습니다.

최종 391명이 임상 시험에 적합하다고 판정되어 무작위 배정에 이르렀습니다.

등록에서부터 무작위 배정까지 8주 내에 끝낼 수 있었다고 합니다.

 

시험 영양제는 익일 특송 (overnight mail)로 발송하였고

연구자들이 전화 혹은 이메일을 통해서 수취 여부를 확인하였다고 합니다.

연구의 특성상 혈액과 같은 검체 채취는 필요 없었고

증상에 대한 설문 조사가 이루어졌습니다.

 

아마 대부분 관심이 없으시겠지만

이 연구의 결과는 허브가 불안증과 불면증에 도움이 되지 않았다는 것입니다.

 

환자 모집부터 임상 시험 실시까지 원격으로 시행하고자 한 화이자

화이자 Dextrol 연구 프로세스

화이자 Detrol 연구 프로세스

 

 

이번에는 앞서 언급한 것처럼 여러 매체에서

최초의 원격 임상 시험이라고 알려진 화이자 연구에 대해서 살펴보겠습니다.

2011년 6월 화이자는 FDA의 승인을 받아 최초의 원격 임상 시험을

실시한다고 발표하였습니다.

엄밀하게 이야기 하면 이 연구는 ‘최초의 원격 임상 시험’은 아니며

이 연구를 정리한 논문에서도 ‘IND application 하에서 (원격으로 시행된)

최초의 임상 시험’이라고 언급하고 있습니다.

 

이 연구는 과민성 방광 (overactive blaader 일종의 요실금) 약인 Detrol (Tolterodine ER)을

대상으로 해서 위약 (플라시보) 복용 군과 비교해서 약물의 효능을 확인하려는 것입니다.

임상 시험의 약자 이름이 재미있습니다.

Research on Electronic Monitoring of Overactive Bladder (OAB) Treatment Experience (REMOTE) trial이라고 하여 약자가REMOTE trial입니다.

임상 시험에 익숙한 분들은 잘 아시겠지만

주요한 임상 시험들의 경우, 그 임상시험의 의미를 살릴 수 있는 약자로 이름을 짓는 경우가 많습니다.

 

화이자는 이미 2007년에 600명을 대상으로 하는 임상 시험을 통해 Detrol의 효능을 입증했는데

동일한 내용의 임상 시험을, ‘원격’이라고 하는 형태의 임상 시험을 통해서

재현할 수 있는 지를 보는 것이 목적이라고 할 수 있습니다.

FDA에 Investigational New Drug (IND) application을 위한 Phase 4연구로

분류되어 있습니다.

 

이 연구는 환자 모집에서 부터 임상 시험 실시에 이르기 까지 전 과정을

임상 시험 센터를 방문할 필요 없이 시행하였습니다.

위의 기사와 이후 출판된 논문을 통해서 이 연구에 대해서 살펴보겠습니다.

(링크로는 초록만 볼 수 있으며 논문 파일은 별도로 구해야 합니다.)

피험자 모집은 온라인 오프라인을 병행한 것으로 나옵니다.

온라인 모집 방법으로는 검색 엔진 광고,  건강 관련 웹사이트

, 과민성 방광에 관심이 있을만한 온라인 커뮤니티, 온라인 환자 그룹

, 소셜 미디어 사이트 및 크레이그 리스트 (온라인 벼룩 시장)를 사용했으며

오프라인은 건강 관련 단체, 지역 1차 진료 기관 및 환자 모집 대행사 (commercial recruitment vendors)를 활용했다고 합니다.

광고를 통해서 모은 사람들은 인터넷 웹사이트로 연결해서 참여를 유도했습니다.

앞선 연구와 마찬가지로 온라인 신원 확인 서비스를 사용해서

신청자의 신원을 확인했습니다.

 

임상 시험에 참여할 수 있을 지와 임상 시험 종료 시점에 약물 부작용이 없는 지를

보기 위한 혈액 검사는 피험자 거주지 인근의 의원이나

가정 방문을 통해서 실시하였습니다.

 

시험 약물은 우편으로 배달되었는데

원래 FDA 규정에서 IND application 중에 있는 연구 약물의 경우

연구 책임자에게로 보내져서 책임자의 직접 감독 하에

참여자에게 나누어주도록 되어 있다고 합니다.

즉, Detrol과 같이 IND application 중에 있는 연구 약물을 대상으로

원격 임상 시험을 하는 것은 원래 불가능한 셈입니다.

그런데 화이자는 FDA에 요청해서 이에 대한 예외 (waiver)를 인정받아서

환자 개개인에게 약물을 우편으로 (정확히는 익일 택배 (overnight delivery))

보낼 수 있었습니다.

그리고 환자는 약물을 받았을 때 반드시 서명해야 하며

받은 후에는 연구 웹사이트를 통해서 약물 수취 사실 및 수취한 내용물을

확인했습니다.

 

환자들에게 연구 관련 앱이 탑재된 스마트폰이 지급되었으며

환자들은 전용 앱에 과민성 방광에 대한 증상을 입력하고

전용 웹사이트를 통해서 4차례에 걸쳐 평가를 하도록 하였습니다.

피험자들은 온라인 평가 혹은 검사실 방문을 완료할 때마다

25달러씩 최대 175달러의 보상을 받을 수 있었습니다.

미국내 10개 주에서 600명을 등록시킬 계획이었으며

유사한 임상 시험의 경우 여러 센터 의료진들이 관여하는 것과는 달리

UCSF 단일 기관의 연구자들 감독하에 진행되었습니다.

 

연구 등록 사이트인 www.clinicaltrials.gov에 등록된 내용을 보면

이 연구의 주된 결과치 (Primary/Secondary outcome measure)는

요실금 발생 회수나 환자가 느끼는 삶의 질 같이

환자가 기록하는 내용으로 평가할 수 있는 것이 대부분입니다.

아무래도 항암 치료를 실시하고 암의 크기를 평가하는 것과 같은 것 보다는

집에서 환자 스스로 평가할 수 있는 내용이기에

이렇게 원격 임상 시험을 실시할 수 있지 않았나 싶습니다.

 

그리고 채혈을 위해서 의원을 자주 방문해야하면

참가자 입장에서 번거러움이 커져서 원격 임상 시험의 장점이

줄어들게 마련인데

연구 종료 시점인 12주에 혈액 검사를 하는 것만 명시되어 있어

아마 피험자가 등록할 때 확인하는 혈액 검사와 12주차 혈액 검사

이렇게 두번만 시행한 것으로 보입니다.

 

이 연구는 보다 많은 환자를 대상으로 해서 빠르고 저렴하게 임상 시험을

실시할 수 있는 가능성을 제시해줄 수 있을 것으로 평가되었습니다.

특히, 주요 임상 시험들은 대형 병원에서 시행하는 경우가 많아

이들 병원에서 멀리 사는 사람들은 참여가 힘들었기 때문에

보다 많은 사람들이 임상 시험에 참여할 수 있는 계기가 될 것으로

보기도 했습니다.

또한, 성공하는 경우 (중요성이 떨어지는 Phase 4가 아닌) 개발 단계에 있는

임상 시험에 적용될 수도 있을 것으로 생각되었습니다.

 

하지만 이 연구는 참가자 부족으로 실패하였습니다.

결과를 정리한 논문을 보면 다음과 같은 사실을 알 수 있습니다.

Pfizer REMOTE 연구 참가자

Pfizer REMOTE 연구 참가자

초록에 실린 주요 지표들에 대해서 정리하면

  • 목표 피험자수는 283명임 (위의 기사에서는 600명 목표라고 했는데 다릅니다.)
  • 임상 시험 사이트에 등록한 사람은 5157명
  • 초기 스크리닝을 통과해서 신원 확인 후 동의서에 서명한 사람은 456명
  • 의학적 스크리닝을 통과해서 연구자가 서명한 사람은 237명
  • 혈액 검사를 받은 후 118명이 잔류 (placebo run-in 단계까지 포함)
  • 이 중 치료 약물과 플라시보에 대해서 무작위 배정 단계에 까지 이른 사람은 18명

입니다.

화이자와 같은 대형 제약회사가 야심차게 시작한 프로젝트 치고는

초라한 결과라고 할 수 있습니다.

 

화이자는 피험자 유치가 잘 되지는 않았지만

다른 과정들이 매우 순조로웠다고 평가하였는데

실제로 18명의 피험자를 대상으로 해서 임상 시험을 계속 진행하였고

학술적 의미가 없기는 하지만 그 결과가 기존의 Detrol 임상 시험 결과와

유사했다고 결론 지었습니다.

(참고로 이 논문이 실린 학술지는 Detrol 약물과 관련이 깊은 비뇨기과 학술지 등이 아니라

임상 시험 제반에 대한 내용을 다루는 Contemporary Clinical Trials라는 학술지입니다.)

 

피험자 수가 단계별로 줄어드는 과정을 보면 임상 시험 사이트 등록 후

동의서에 서명하기까지 가장 많이 줄었고 이후 단계마다 절반씩 줄어들다가

혈액검사까지 마친 후 무작위 배정 단계에 이르는 과정에서

거의 1/7로 줄어든 것을 알 수 있습니다.

논문에서는 피험자 수 감소와 관련하여

두드러지는 것은 다음의 두 단계를 언급하고 있습니다.
1. 절차 상 여러 단계(모집, 스크리닝, 신원 확인)를 거치면서 많이 감소함

2. Placebo run-in 단계 (플라시보만 사용하는 준비 단계)에서 온라인 다이어리를 작성하는 과정에서  85%가 감소함

 

저자들은 이 과정을 단순화 시키는 것이 필요하다고 지적하였으며

구체적인 방법으로

1. 간호사가 피험자의 집을 방문하여 데이터 입력을 돕거나

2. 피험자가 평소 다니는 병의원 혹은 전국적인 병원 연구 네트워크를 통해서 피험자를 모집하거나

3. 쉽게 온라인으로 접근할 수 있는 전자 의무기록이 존재하도록 하는 것

4. 태블릿을 지급함으로써 컴퓨터를 통해서 인터넷에 접근하는 것에 익숙하지 않은 사람들을 지원하는

것등을 지적했습니다.

 

이렇게 피험자가 빠르게 줄어든 원인에 대한 가설로 생각해 볼 수 있는 것은

과민성 방광은 대상 환자가 많기 때문에

온라인 광고를 통해서 피험자를 모집하는 것은 힘들지 않았지만

이들 다수는 막연한 호기심이나 관심을 가진 정도가 아니었나 하는 생각이 듭니다.

그래서 막상 임상 시험에 참여하는 단계에서는 포기했을 지 모릅니다.

 

이런 결과는 앞선 포스팅에서 애플 리서치킷을 활용한 천식 연구의 경우와 대조적입니다.

Asthma Health 천식 연구는 수천명이 참여 의사를 밝혔고

그 중 절반 이상이 동의서 작성 후 연구 앱을 사용하기 시작했습니다.

화이자의 연구와 리서치킷을 활용한 연구를 비교하자면

4년이 지나면서, 특히 본격적으로 모바일 혁명이 일어나면서

사람들이 스마트폰을 사용해서 데이터를 입력하는 등의 과정에 더 호의적으로 바뀌었다고도

볼 수 있습니다.

물론 화이자 연구의 경우 FDA에 IND application을 위한 임상 시험이었기 때문에

사전 혈액 검사 등 훨씬 복잡한 과정이 포함되어 있었다는 점은 감안해야 할 것입니다.

 

화이자는 추후 위의 임상 시험을 새롭게 설계하여

2013년에 재실시할 계획이라고 발표하기도 했는데 아직까지 확인되지는 않습니다.

최근 화이자의 Head of Clinical Innovation인 Craig Lipset은

지난 6월에 있었던 BIO 2015 컨퍼런스에서

화이자가 2011년 연구의 성공적인 부분들을 진행 중인 임상 시험에 반영하고 있으며

다른 회사들도 그 경험에서 배울 수 있도록 실패한 부분을 공개했다고 언급하였습니다.

 

화이자의 연구가 시작된 것이 2011년이니 만큼

애플 리서치킷이 시작되기 전에도

제법 많은 원격 임상 시험이 실시되지 않았을까 하는 생각이 듭니다.

그런데 관련 사이트에서 찾아봐도 잘 보이지 않습니다.

 

혈당측정기에 대한 원격 임상 시험을 시작하다.

Mendor 연구 프로세스

Mendor 연구 프로세스

이후에 원격 임상 시험이 시도되었다는 내용은 찾기가 힘들며

2015년 2월 유럽 최초의 원격 임상 시험에 대한 내용이 보도되었습니다.

스마트 혈당계인 Mendor라는 혈당 측정기에 대한 임상 시험을

원격으로 시행한다고 하며 제약회사인 사노피가 이를 지원하고

eClinicalHealth 회사의 플랫폼인 Clinpal을 사용해서 진행한다고 합니다.

 

사노피는 Mendor 회사와 직접적인 관계가 없지만

원격 임상 시험에 대한 이해를 높이기 위한 목적에서 이 임상 시험을

지원한다고 언급되고 있습니다. (솔직히 그대로 믿기지는 않습니다.

사노피가 Mendor의 숨은 주주이거나 임상 시험을 성공적으로 마치는

경우에 대한 어떤 계약 같은게 있지 않을까 하는 생각이 듭니다.)

 

참고로 eClinicalHealth외에

이렇게 임상 연구에서 모바이 기술을 접목하는 것을

도와줄 수 있는 또다른 회사로 mProve가 있습니다.

 

Mendor는 스마트폰과 연동되지는 않으며

자체적으로 3G 통신 기능을 갖춘 ‘스마트’ 혈당 측정계입니다.

회사 홈페이지에서는 아래와 같이 소개하고 있습니다.

Mendor

Mendor

그림 화질이 좀 나쁜데

아래의 동영상을 보면 좀 더 이해하기 쉽습니다.

피를 뽑기 위한 장치가 내장되어 있고

종이 스트립이 장비 내에 장착되어 있어서 혈당을 재고 나면 빼서 버리기만 하면

되는 것으로 보입니다.

즉, 장비 본체만 가지고 손쉽게 혈당을 잴 수 있습니다.

위에서 링크한 기사를 보면

“이전의 혈당 측정치와 측정 스케줄을 학습하여 환자가 혈당 측정하는 것을

코치해줄 수 있다”내용도 있는데

회사 홈페이지에는 이 부분이 명확히 설명되어 있지는 않습니다.

아마 혈당 수치가 장기간 안정적이면 측정 빈도를 줄이도록 안내해주거나

혈당 수치 변동이 심하면 더 자주 재도록 알람을 주는 등의

기능이 있지 않을까 싶습니다.

 

이 임상 시험 역시 화이자 임상 시험과 마찬가지로

이미 전통적인 형태로 실시되었고 이를 원격으로 다시 해보는 것입니다.

기존 임상 시험 결과를 확인하기 힘든데 아마 유럽 규제 기관 (CE) 승인을

받은 것으로 보아서 기존 혈당 측정계와 비슷하거나 우수하다는 것은

이미 입증한 것으로 보이며 Mendor 회사 입장에서도

굳이 돈을 들여서 다시 할 필요는 없어보입니다.

역시 Mendor 보다는 사노피의 이해관계가 중요하지 않을까 하는 생각이 드는 부분입니다.

사노피 제품으로 했는데 원격임상시험 결과가 좋지 않게 나오면 타격이 크니

스타트업을 내세우는게 아닌가 하는 생각도 듭니다.

 

eClinicalHealth 회사의 Clinpal 플랫폼을 사용하는데

피험자 확보, 전자 동의서 취득, 온라인을 통한 환자 커뮤니케이션,

환자 스스로가 보고하는 결과치와 측정치를 수집하는 역할을

담당한다고 합니다.

 

피험자 60명을 확보하는 것이 목표이기 때문에

화이자 연구보다는 수월할 것으로 보이며

실제로 이미 29명을 확보하였다고 밝혔습니다.

페이스북과 같은 소셜 미디어를 통해서 환자를 모집했다고 하는데

흥미롭게도 참여자 평균 연령이 60세였다고 합니다.

 

화이자 연구도 마찬가지지만

이미 입증된 결과를 원격으로 재시행하는 것이기 때문에

좋은 결과를 얻는 것은 힘들지 않아 보이며

화이자와는 달리 피험자를 순조롭게 모집하고 있는 것으로 보여서

크게 어렵지 않게 임상 시험을 진행할 수 있을 것 같습니다.

 

이번 글에서는 지난 글에 이어서

원격 임상 시험 사례들을 살펴보았습니다.

아직까지는 뭔가 획기적인 새로운 지식을 만들어내기 보다는

그 가능성을 탐색하는 수준의 연구가 많아 보입니다.

다만, 이렇게 가능성이 확인된 후에는

지난 포스팅에서 애플 리서치킷을 활용한 최신 연구들 사례에서 본 것처럼

새로운 의학 지식을 창출하는 연구로 발전시키는 것도 어렵지 않아 보입니다.

 

다만, 앞서 화이자의 임상시험에서 살펴본 것처럼

원격임상시험을 진행하기 위한 기술이나 인프라적인 측면보다는

피험자의 신뢰를 얻고 모집하는 것이 이슈가 되지 않을까 싶습니다.

즉, 화이자가 대형 제약회사로 잘 알려져 있다고는 해도

애플에 비해서는 소비자 인지도나 신뢰도가 떨어질 수 밖에 없을텐데

독자적으로 많은 수의 피험자를 모집하는 과정의 장벽을 넘어서는 것이

관건이 될 것으로 보입니다.

 

 

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