디지털 헬스케어 시대의 임상 시험 (4): 임상 시험 진행 Part 3

앞선 글들

디지털 헬스케어 시대의 임상시험 (1): 환자 모집

디지털 헬스케어 시대의 임상 시험 (2): 임상 시험 준비 및 시행 Part 1

디지털 헬스케어 시대의 임상 시험 (3): 임상 시험 진행 Part 2

 

임상 시험 진행에 웨어러블을 활용하는 경우

지금까지 다룬 원격 임상 시험은

보통 환자 모집에서 부터 임상 시험 진행까지의 전 과정을

원격으로 시행한 경우를 말합니다.

하지만, 임상 시험을 실시하는 과정에서만 디지털 헬스케어를

활용하는 것도 가능하며 실제 사례도 훨씬 더 많습니다.

핏비트 연구 프로세스

핏비트 연구 프로세스

웨어러블의 선두주자라고 할 수 있는 핏비트를

임상 시험에 사용하는 것이 가장 대표적입니다.

핏비트를 활용함으로써 환자의 활동량과 같은 정보를

손쉽게 측정한다고 볼 수 있습니다.

예전 포스팅에서 임상 시험에서 핏비트를 사용한 것을 정리한 적이 있는데

당시 www.clinicaltrials.gov에서 Fitbit로 검색하면

55건의 임상 시험이 확인되었습니다.

이 55건의 임상 시험은 크게 3개군으로 분류됩니다.

  • 핏비트의 사용 여부에 따른 활동량 변화 여부를 보는 경우 (1군)
  • 모든 임상 시험 그룹에 핏비트를 나누어 주어 핏비트 사용을 기본으로 하면서 다른 요인에 따른 차이를 보는 경우 (2군)
  • 핏비트를 단순히 활동량을 측정하는 도구로만 사용하는 경우 (3군)

1~2군은 핏비트 자체를 시험하는 것이기 때문에

임상시험을 실시하면서 환자의 데이터를 수집하는데

웨어러블을 활용한 것은 3군에 속하는 경우라고 할 수 있습니다.

그런데 여기에 포함되지는 않았지만

핏비트를 활용한 임상 시험으로 가장 유명한 것은

제약회사인 Biogen이 실시한 것으로 알려진 것입니다.

 

보도에 따르면

바이오젠은 핏비트 250개를 다발성경화증 환자들에게 나누어주고

그들의 활동 정도와 수면 패턴을 분석하는 연구를 시행하였습니다.

이 연구는 바이오젠의 약물을 복용하는 다발성경화증 환자들의 움직임을 추적 관찰함으로써

연간 5만 달러에 이르는 약값의 가치가 있다는 것을 보여주기 위한 목적으로 시행되었다고

알려졌습니다.

 

그런데 지난 4월 미국 신경 학회 (American Academy of Neurology)에서

이 연구의 결과로 생각되는 초록이 발표되었습니다.

연구 방법을 살펴보면

  • Patientslikeme를 통해서 참가자를 모집
  • Fitbit One을 사용
  • 원격 임상 시험으로 보임: 핏비트를 메일로 보냈고 사용 설명서가 동봉됨
  • 3주간 사용하여 데이터를 수집함
  • 3주 후 핏비트 사용 경험에 대한 설문 조사를 실시

로 나옵니다.

 

결과를 보면

  • 환자들은 평균 하루에 4671걸음 (SD=2639)였음
  • 움직임 정도 (mobility parameters)는 다발성 경화증 환자의 중증도를 평가하는 지표인 MSRS 중 걷기 이상 중증도 (Walking disability severity)와 의미있는 상관관계를 보임
  • 참가자의 82%는 활동량 측정계를 사용하는 것이 자신의 상태를 모니터링하고 관리하는 것에 대해서 긍정적으로 답변함

이라고 나옵니다.

 

결론을 보면

이 연구를 통해서 다발성 증후군 환자에게 활동량 측정계를

빠르고 효율적으로 나누어주고 데이터를 수집하기위한 기반 (framework)을

성공적으로 수립했다

고 자화자찬하고 있습니다.

 

이 연구가 위의 기사에서 이야기한 것이 맞는지 확실치는 않습니다.

그렇지만 2014년 12월 기준으로 이미 임상 시험을 시행한 것으로 보이고

이후 2015년 4월 학회에 논문이 아닌 초록으로만 실렸다는 점

모집 환자수가 사실상 같으며 (250명 vs 248명) Patientslikeme를 통해서 환자를 모집했다는 점

등으로 보았을 때 같은 연구로 생각됩니다.

이렇게 본다면 기사로 보도된 것과는 다르게

바이오젠의 다발성경화증 약물을 사용하는 환자를 대상으로 효능을 연구한 것이 아니라

다발성 경화증 환자에서 활동량 측정계를 사용하는 것이 질병의 중증도를

알아보는데 도움이 될 것인지를  알아보는 정도의 연구를 했다고 할 수 있습니다.

 

국내에서 웨어러블을 사용한 임상 시험은 많이 알려지지는 않았습니다.

제가 검색하다가 최근에 승인받은 것으로 보이는 임상 시험을 한건 발견했는데

소개하겠습니다.

 

우리나라 임상 시험 등록 사이트인 CRIS (Clinical Research Information Service)에서

스마트를 키워드로 넣어서 찾았고

연구 제목이

‘스마트 기기를 이용한 유방암 환자의 치료 중 신체활동 증진 중재 효과 평가’입니다.

삼성서울병원의 조주희 교수님이 연구 책임자입니다.

 

연구 내용을 보면

유방암으로 방사선 치료를 받는 환자를 대상으로 웨어러블을 착용시키면서

교육자료를 제공하여 웨어러블을 제공하지 않는 대조군과 비교하는 것입니다.

따라서, 웨어러블이 신체활동 증진효과가 있는 지를 보는 것이 주된 목적입니다.

어떤 웨어러블을 사용하는 지 명시되어 있지는 않지만

위에서 핏비트 관련 연구에서 제가 사용한 기준을 적용하면

제 1군에 해당한다고 볼 수 있겠습니다.

 

임상 시험 진행에 앱을 활용하는 경우

웨어러블 기기 혹은 스마트폰 센서를 활용해서 임상 시험 중 정보를 수집할 수도 있지만

앱을 사용할 수도 있습니다.

로슈 연구 프로세스

로슈 연구 프로세스

최근 제약회사 로슈는 파킨슨병 증상을 추적할 수 있는 앱을 개발했으며

이를 사용해서 Phase 1 임상 시험을 실시하고 있다고 밝혔습니다.

정확히는 바이오 제약사인 Prothena가 로슈와 협력하여

새로운 파킨슨약에 대한 Phase 1 임상시험을 하며

해당 앱은 로슈와

영국의 수학자로 목소리 녹음을 통해서 파킨슨병을 진단할 수 있는 알고리즘을 개발하는

Parkinson’s Voice Initiative의 대표인 Max Little이 협력하여 개발하였습니다.

파킨슨병에 대한 기존 임상 시험에서는 의사가

Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)라는 방법을 사용해서

파킨슨병 증상의 중증도를 점검하였습니다.

그런데 이 앱을 사용하면 일상 생활 속에서 손쉽게 증상을 점검할 수 있습니다.

로슈 홈페이지에는 이 앱에 대한 설명이 나옵니다.

Roche app

Roche app

크게 active test와 passive monitoring으로 나뉘는데

앞선 포스팅에서 다루었던 애플 리서치킷의 파킨슨병 연구 앱인 mPower와 유사합니다.

active test에 들어가는 것을 보면

  • 목소리 테스트: 가능한 최대한 길게 ‘아~’ 소리 내기
  • 균형 테스트: 가만히 서있기
  • 걷기 테스트: 20야드 (대략 18미터) 걷는데 중간에 180도 회전하기 포함
  • 손 움직임 (Dexterity) 테스트: 스마트폰 터치스크린에서 두개의 버튼을 반복적으로 터치함
  • 안정시 손떨림 (resting tremor) 테스트: 손떨림이 심한 손으로 스마트폰을 쥐고 무릎위에 놓은 채로 100에서부터 거꾸로 세기
  • 체위성 손떨림 (Postural tremor) 테스트: 손떨림이 심한 손으로 스마트폰을 쥐고 팔을 쫙 폄

가 포함됩니다.

 

그리고 passive monitoring에는 환자가 하루 종일 스마트폰을 가지고 다닐 때의

움직임 정보 등을 수집합니다.

또한 앱에는 환자가 얼마나 열심히 앱을 사용했는 지를 볼 수 있는 대쉬보드가 있어서

연구자들이 환자가 더 열심히 사용하도록 독려할 수 있습니다.

피험자들에게는 임상 시험 기간 동안 이 앱이 탑재된 삼성 갤럭시 S3 미니 스마트폰이 지급되었습니다.

 

www.clinicaltrials.gov에 이 임상시험인 것으로 추정되는 연구의 내용이 나와 있습니다.

파킨슨병 환자를 대상으로 하는 이 연구의 주된 목적은

(Phase 1이기 때문에 당연하겠지만)

앱을 통해서 파킨슨병의 중증도를 평가하는게 아니라

파킨슨병 신약 (PRX 002)의 약동성과 안전성 등을 평가하는 것입니다.

또한 연구의 Primary outcome과 Secondary outcome에도

약동성, 안전성, 약에 대한 항체 형성만이 나올뿐

(앱 사용 여부를 떠나서) 파킨슨병의 증상 평가에 대한 언급이 전혀 나오지 않습니다.

 

혹시 같은 연구가 아닌가 하고 생각해 보았는데

www.clinicaltrials.gov에서 제약회사 이름인 Prothena로 검색해서

나오는 6개의 연구 가운데 파킨슨병에 대한 것은 2개이며

이외의 연구는 건강한 사람을 대상으로 한 Phase 1 연구이기 때문에

이 연구가 맞는 것으로 생각됩니다.

그렇다면, 이 연구에서 파킨슨병 증상 점검용 앱을 사용하는 것은

일반적인 Phase 1 연구를 하면서 부차적으로 한번 사용해 보는 수준일 뿐

연구의 주된 내용은 아니라고 볼 수 있겠습니다.

 

연구의 주된 부분으로 앱을 사용하는 사례로

(Disclaimer: 제가 자문을 하고 있는) 눔을 사용한 연구가 있습니다.

눔은 체중 관리 앱으로 출발했으며

지금은 과체중 혹은 만성 질환 환자에서 건강 관리를 도와주는 것으로

방향을 전환하고 있습니다.

 

지난 2013년 10월 NIH 연구비를 받아서 식이 장애 환자를 대상으로

눔의 효용을 테스트하는 연구를 시작하였습니다.

마운트 시나이 병원과 카이저 퍼머난테가 연구 진행을 담당하였습니다.

이후 지난 2015년 9월에는 후속 연구를 같은 기관에서 실시한다는

보도가 나왔습니다. 

 

www.clinicaltrials.gov에 나온 내용을 보면

2013년 연구는 Phase 1으로

식이 장애 환자에서

기존의 인지 행동 치료만(a guided self-help version of cognitive-behavioral therapy: CBT-GSH)만을 적용했을 때와 여기에 눔을 더해서 치료할 때의 차이를 보고자 합니다.

이번에 발표된 연구는 Phase 2으로

위의 연구와는 달리 Treatment as usual (평소대로 치료)와

CBT+GSH를 비교하는 것이 목적입니다.

흥미로운 점은 보통 약물을 대상으로 하는 연구만 Phase 1,2,3로 분류할 줄 알았는데

앱을 대상으로 하는 연구도 Phase 1,2로 나누었다는 점입니다.

 

이번 글에서는 원격 임상 시험 사례들과

웨어러블 및 앱을 사용한 임상 시험에 대해서 살펴보았습니다.

아직까지는 뭔가 획기적인 새로운 지식을 만들어내기 보다는

그 가능성을 탐색하는 수준의 연구가 많아 보입니다.

하지만, 지난 포스팅에서 애플 리서치킷에서 살펴본 것처럼

머지 않아 새로운 의학 지식을 창출하는 연구들도 충분히 나올 수 있을 것입니다.

특히, 눔을 사용하는 연구에서와 같이 디지털 헬스케어의 효용을

증명하기 위한 연구들은 빠르게 늘어날 것으로 예상합니다.

 

임상 시험 진행에 기타 기기를 활용하는 경우

디지털 헬스케어 제품 혹은 서비스를 임상 시험에 적용하는 것과 관련해서

빼 놓을 수 없는 것이 프로테우스 회사가 내놓은 스마트 알약 헬리우스입니다.

제 책에서도 다루었고 디지털 헬스케어 업계에서는 워낙 유명한 회사입니다.

 

프로테우스는 구리와 마그네슘으로 만들어진 모래알 크기의 센서를 만들었으며

이를 경구 약물과 결합시키면 스마트 알약이 됩니다.

환자가 스마트 알약을 복용하면 위액에 의해 소화가 되면서

환자가 배에 붙인 패치로 신호가 전송되고

이 신호는 블루투스를 통해 휴대폰 앱으로 보내져서 약물을 복용한 사실을 확인할 수 있습니다.

 

프로테우스의 스마트 알약은 이미 FDA 승인을 받았는데

 

2010년에는 패치에 대해서

2012년 7월에는 센서에 대해서 승인을 받았고

2015년 7월에는 약물 순응도 (medication adherence)를 평가하는 도구라는

적응증 (indication)에 대해서 510K clearance를 받았습니다.

 

2015년 1월 프로테우스는 IT업체인 오라클과 함께

임상 시험 참여자들이 제대로 시험 약물을 복용했는지를 확인할 수 있는 서비스 플랫폼을 내놓았습니다.

임상 시험에는 큰 비용이 들어갑니다.

Phase에 따라서 다르지만 Phase 3의 경우 수백명의 환자가 수개월에 걸쳐서 약물을 복용하고서

효과가 있는지를 검증하게 됩니다.

 

이때 환자들이 제대로 약물을 복용하는지를 점검하기가 쉽지 않고 실제로 약물 복용을 거를 가능성이 있습니다.

만약 약물이 효과가 없어서 Phase 3 결과가 제대로 나오지 않는 것이야 어쩔 수 없겠지만

환자가 제대로 먹지 않아서 부정적인 결고가 나오게 된다면

제약회사 입장에서는 신약 개발에 쏟아 부은 엄청난 돈을

너무나 황당한 이유로 버리게 되는 셈입니다.

보통 많이 쓰는 방법은 환자가 중간중간 임상 시험 센터를 방문할 때

그동안 먹고 남은 약을 몽땅 가져오라고 해서 약물의 개수를 확인하는 것입니다.

하지만, 다 안먹은 사실을 들키기 싫은 환자가

제대로 안먹고 버릴 가능성 등 여러기지 상황을 전부 배제하기는 힘듭니다.

 

따라서 신약을 개발하는 제약회사들은 임상시험에 참여하는 환자가

약물을 제대로 복용하는지를 알 수 있도록 해주는 서비스에 큰돈을 지불할 의향이 있습니다.

따라서 프로테우스는 임상시험에 사용하는 약물을 1차 대상으로 삼았다고 볼 수 있습니다.

아마 일반 약에 사용하기에는 센서 가격이 비싸기 때문에

지불 의향이 높은 시장을 먼저 공략하지 않았나 생각되었습니다.

 

지불 의향 외에 소비자 수용도를 생각해도

일반 환자들에게 센서를 복용하게 하는 것보다는

임상 시험에 참여하기 때문에 뭔가 새로운 것에 노출된다는 것을 이미 알고 있는

환자를 대상으로 하는 것이 수월할 것이라고 생각했을 수도 있습니다.

 

최근에는 스마트 알약을 적용한 임상 시험이 나오고 있습니다.

www.clinicaltrials.gov에서 검색해보면

프로테우스의 스마트알약을 적용한 최초의 연구는

스크립스 연구소에서 주관한 것입니다.

좌심실 보조 인공 심장 (Left Ventricular Assist Device: LVAD)를 사용하는 환자에서

약물 순응도를 평가하는 연구로 2015년 2월에 시작해서 9월에 마칠 예정이었습니다.

 

LVAD를 사용하는 환자 10명을 대상으로 하는 파일럿 연구로 프로테우스의 센서

(사이트에 따르면 ‘a silicon-based integrated circuit measuring 1.0 mm x 0.45 mm’)를

복용한 후 제대로 감지하는 지, 이후 환자 안전에 문제가 없는 지를 확인하는 것입니다.

 

다만, 사이트의 내용으로 보았을 때 어떤 약물에 이 센서를 결합해서 쓰는 것이 아닌 것으로 보이며

센서만을 가지고 임상 시험을 하는 것으로 보입니다.

즉, 별도의 약물에 대해서 임상 시험을 할 때 스마트 알약 센서를 사용하는 것이 아닌 것 같습니다.

이 연구가 보려는 내용은 이미 FDA 승인을 받으면서 검증받은 것으로 볼 수 있을 것 같은데

굳이 임상 시험을 해야하는 이유를 잘 모르겠습니다.

 

www.clinicaltrials.gov에서는 얼마 전인 2015년 9월에 시작된 두번째 연구도 보입니다.

이 연구는 sponsor가 프로테우스 회사로 되어 있으며

영국에서 고혈압 환자를 대상으로 스마트 알약을 사용해 보는 연구입니다.

사이트의 내용만 봐서는 위의 연구처럼 센서만 복용하는 지 아니면 다른 약물에 센서를 결합해서

복용하는 지 분명히 나와있지 않습니다.

연구의 Secondary outcome을 보면 센서를 사용한 후 수축기/이완기 혈압 변화를 보기 때문에

결합한 약물을 쓰는 것 같기도 한데

막상 어떤 약물을 쓰는 지에 대한 내용이 나오지 않아서 확실치 않습니다.

 

그런데 프로테우스의 센서를 결합시킨 약물을 출시하기 위해서는

센서와 결합시킨 약물에 대해서 별도의 FDA 승인을 받아야 합니다.

즉, 프로테우스의 시스템이 FDA 승인을 받았고

여기에 결합시킬 약물이 별도의 FDA의 승인을 받았다고 해도

이 둘을 결합시켰을 때 약물의 특성 (약동학적 특성이나 부작용)이 바뀔 가능성이

있기 때문입니다.

 

지난 9월 드디어 프로테우스의 센서와 결합한 최초의 약물이

FDA 승인 신청에 들어갔다는 보도가 나왔습니다.

(임상 시험과는 무관한 내용이지만 프로테우스가 나온 김에 정리합니다.)

센서의 가격 등 여러가지 이유로 인해서

시장에 약물과 결합된 형태로 내놓는 것이 여의치 않아서

임상 시험 시장을 통해서 우선 돈을 벌려는 것이 아닌가 하고 생각했었는데

생각보다 빠르게 진행하는 것 같습니다.

 

스마트 센서와 결합된 최초의 약물은

오츠카제약이 내놓은 정신분열병 및 우울증 약물인 abilify (국내: 아빌리파이정)입니다.

다른 약물도 마찬가지이지만 정신과 약물도 환자의 복약 순응도가 문제가 됩니다.

정신과 질병의 특성 상 다른 병보다 복약 순응도가 낮을 것으로 생각되는데

한 논문에 따르면

정신분열병 치료제의 복약 순응도는

의사들은 90%라고 생각하고

환자들 스스로 평가하기에는 55% 정도인데

약물 개수로 체크해보면 40% (단, 약물 전체를 먹은 경우는 8%)

혈중 농도로 체크해 보면 23% 정도라고 합니다.

 

그럼에도 불구하고 왜 하필 이 약이 프로테우스와 결합된 최초의 약물인지는
잘 이해가 가지 않습니다.
저는
1. 약물 가격이 비싸거나
2. 중대 질병 대상으로 잘 안먹을 때 효과가 떨어지면 큰 문제를 낫는 경우
3. 먹다 안먹다 하면 내성이 생겨서 문제를 만들 수 있는
경우에 해당하는 약물이 첫번째 대상 약물이 될 것이라고 생각했습니다.
먹는 항암제가 1,2에 해당될 것이고
요새 한참 뜨고 있는 C형 간염 치료제 같은 것들이 1,3에 해당되지 않을까 싶습니다.
그런데 abilify는 국내 기준으로 약가가 959원 (2mg짜리) ~ 3281원 (15mg짜리)라서
가격이 비싼 것도 아니고
다른 정신과 약물 대비 2번이나 3번의 이슈가 심한 것인 지 잘 모르겠습니다.
한가지 단서가 될 지도 모르는 것은
소송 패소 후 제네릭들과의 경쟁을 위해서 도입했다고 볼 수도 있을 것 같은데
한 해에 특허가 풀려서 제네릭과 경쟁해야 하는 약이 한두개가 아닐텐데
왜 하필 오츠카이고 왜 하필 abilify인가 하는 생각은 여전히 듭니다.

 

 

이상으로 임상 시험의 시행 단계에서

디지털 헬스케어 제품을 사용하는 경우를 살펴보았습니다.

이와 관련해서 핏비트를 활용한 임상시험을 진행중인 고대안암병원 조철현 교수님의

경험에 대한 간단한 서면 인터뷰를 했는데

이번 글이 너무 길어져서 다음 글에 싣도록 하겠습니다.

이와 함께 데이터 분석 및 디지털 헬스케어로 인한

새로운 임상 시험의 가능성에 대해서 살펴보겠습니다.

 

 

Comments

comments

One comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.